Die heutige Stadt Ierapetra wurde an der Stelle errichtet, an der sich die antike Stadt Hierapytna befand. Vor dem heutigen Namen Ierapetra gab es andere Namen wie Kyrva, Kamiros, Pytna, Hierapytna.
Die Lage von Hierapytna an der engsten Stelle Kretas war für die Handelsgeschäfte der damaligen Zeit von strategischer Bedeutung. Unter der heutigen modernen Stadt wurden verstreut Denkmäler gefunden, nach 2013 wurde das antike Theater von Viglia freigelegt.
Der Hauptkonkurrent der Stadt war die Stadt Praisos in den Bergen von Sitia, die sie 155 v. Chr. eroberte und vollständig zerstörte. Damit wurde Hierapytna zum größten Territorium Kretas, das nach 150 v. Chr. ein Gebiet von Tsoutsouras bis zur Region von Xerocampos umfasste. In den folgenden Jahren gab es viele Konflikte mit Itanos, in der Nähe des heutigen Vai. Grund für den Streit mit den Itanos war die Insel Lefki, die für die Verarbeitung der Porphyrmuschel wichtig war.
Zur Zeit der Römer blühte Hierapytna auf und entwickelte sich zu einer der kosmopolitischsten Städte des Römischen Reiches auf Kreta. Im Westen der Stadt ist heute noch die „Navmachia (Seeschlacht)“ erhalten, eine Art Seetheater, in dem früher von Gefangenen und Sklaven des Römischen Reiches Seeschlachten nachgespielt wurden. Gleichzeitig erlangte der Hafen Hierapytnas aufgrund seiner guten Anbindung an Ägypten besondere Bedeutung.
tzungszeit legten die Venezianer erneut großen Wert auf die Stadt und ihre Befestigung, errichteten die Burg von Ierapetra und erweiterten den Hafen nach 1626 mit der Festung von Kales. Reste der Mauer sind noch heute vorhanden.