Τον 17ο αιώνα και αφού οι Οθωμανοί είχαν εξασφαλίσει τη διατήρηση της Κωνσταντινούπολης στα χέρια τους, έστρεψαν το βλέμμα τους σε νέες κατακτήσεις. Η Κρήτη απέκτησε κεντρικό ρόλο στην επεκτατική τους πολιτική, λόγω της στρατηγικής της θέσης στη Μεσόγειο. Μετά από σκληρές μάχες, οι Οθωμανοί το 1645 κατάφεραν να καταλάβουν τα Χανιά και το 1646 το Ρέθυμνο, αλλά το τελευταίο οχυρό, το Μεγάλο Κάστρο του Χάνδακα, παρέμεινε στα χέρια των Ενετών ως το 1669, όταν έπεσε από προδοσία μετά από 21 χρόνια πολιορκίας. Η παράδοση του Χάνδακα στους Οθωμανούς ήταν η αρχή μιας μαρτυρικής περιόδου για τους κατοίκους του νησιού.
Η σκληρή στάση των Οθωμανών απέναντι στο ντόπιο πληθυσμό οδήγησε τους Κρητικούς σε πολυάριθμες επαναστάσεις. Ειδικά με την απελευθέρωση της «Μητέρας Ελλάδας», μετά από αιώνες σκλαβιάς, οι Κρητικοί με περισσότερο πείσμα και αποφασιστικότητα μάχονταν για την ελευθερία τους. Κυρίως με την περίοδο της Μεγάλης Επανάστασης του 1866-69, με σημαντικότερα γεγονότα τα ολοκαυτώματα του Αρκαδίου και του Λασιθίου, η ελευθέρωση φαινόταν πιο κοντά από ποτέ. Χρειάστηκαν ακόμη μερικά δύσκολα χρόνια για να οδηγηθεί η Κρήτη στην αυτονομία της το 1898 και στην Ένωση με την Ελλάδα το 1913.
Η 21ετής πολιορκία του Χάνδακα από τους Οθωμανούς (1648-1669) αποτελεί τη μεγαλύτερη σε διάρκεια πολιορκία στην παγκόσμια ιστορία.
