Ο επιβλητικός ναός του Αγίου Τίτου, του πρώτου επισκόπου Κρήτης, βρίσκεται στην οδό 25ης Αυγούστου, δίπλα στην ενετική οπλαποθήκη (Αρμερία) και την Ενετική λέσχη (Λότζια). Στη διάρκεια της B΄ Βυζαντινής περιόδου ο ναός του Αγίου Τίτου, ο επισημότερος και μεγαλύτερος στο Χάνδακα, γίνεται η Μητρόπολη της νέας Επισκοπής της Κρήτης. Αργότερα οι Βενετοί εγκαθιστούν το Λατίνο αρχιεπίσκοπο του «Βασιλείου της Κρήτης», μετατρέποντάς το ναό σε Επισκοπή Λατίνων, πιθανότατα προχωρώντας σε ριζική ανακατασκευή της αρχικής μορφής του.
Αμέσως μετά την κατάληψη της Κρήτης από τους Οθωμανούς, η τρίκλιτη βασιλική με τα πολλά παρεκκλήσια, όπως αναφέρεται σε πηγές του 17ου αιώνα, μετατράπηκε σε μουσουλμανικό τέμενος, γνωστό ως Βεζίρ Τζαμί. Μετά την καταστροφή του συγκροτήματος από το μεγάλο σεισμό του 1856, κατασκευάστηκε εκ νέου σε εκλεκτικιστικό ρυθμό από τον Αθανάσιο Μούση και εγκαινιάστηκε το 1871. Το 1925, το νεόδμητο αυτό τζαμί, μετά την αποχώρηση των Τούρκων και την ανταλλαγή των πληθυσμών, μετατράπηκε με ελάχιστες επεμβάσεις (π.χ. προσθήκη αψίδων ιερού βήματος) σε χριστιανικό ναό.
Πρόκειται για ένα τετράγωνης κάτοψης οικοδόμημα με νάρθηκα και ημισφαιρικό τρούλλο, που στηρίζεται σε τέσσερις λεπτές κολόνες. Οι εξωτερικές όψεις του, επενδυμένες με λαξευτούς πωρόλιθους, είναι διαρθρωμένες σε πέντε κάθετα διάχωρα μέσα στα οποία διατάσσονται τα ιδιαιτέρως επιμελημένα ανοίγματα.
Ο ναός εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό προσκύνημα, αφού εδώ φυλάσσεται η τίμια κάρα του Αγίου Τίτου, της οποίας η επιστροφή έγινε από τον Άγιο Μάρκο της Βενετίας το 1966. Στο ναό της Santa Maria della Salute της Βενετίας βρίσκεται και η εικόνα της Παναγίας Μεσοπαντίτισσας που είχε μεταφερθεί, μαζί με την κάρα του Αγίου Τίτου, στην Βενετία πριν την παράδοση της πόλης στους Τούρκους το 1669.